"Memories are made of This."
-Eric Kandel
LTP: Introduzione
Al fine di comprendere i fenomeni di sensibilizzazione nervosa centrale è essenziale conoscere i processi alla sua base. La sensibilizzazione è un mondo complesso, questo articolo tratta di una sua base che porta sia alla formazione di ricordi come quella di rinforzo tra collegamenti sinaptici in generale. La somma di più processi porterà ad un emergenza che vedremo rispondere a leggi diverse dalla semplice somma delle parti.
PLASTICITÀ SINAPTICA
Ogni Neurone ha necessità di comunicare il proprio mondo con un altro simile, questo scambio di informazione avviene tramite le sinapsi, esse servono a conferire lo stato di un neurone e cosa vuole provocare nel successivo. Il neurone comunicante viene definito tramite i suoi terminali come presinaptico, quello ricevente le direttive come post sinaptico.
Secondo il postulato di Hebb, che meriterà un capitolo tutto suo in questa serie di articoli, ogni sinapsi tende a rinforzarsi tanto più i neuroni aumentano le scariche vicendevolmente.
A seconda di come i neuroni vanno a combinare i propri potenziali di azione avremo differenti azioni, dal rinforzo all’attenuazione degli stimoli. Un principio esattamente antitetico al postulato di hebb è quello, appunto, anti-hebbiano dove l’assenza o l’indebolimente di stimoli produce effetti opposti a quanto sopra. Qui verrà trattato principalmente il carattere hebbiano delle sinapsi.
Eric Kandel studiando l’aplysia, un lumaca marina, scoprì un fenomeno che attualmente è una delle nostro basi per comprendere i meccanismi di ritenzione della memoria, del dolore e di come in generale funzionino le sinapsi neuronali. In anni di prove su quanto scoperto da Kandel sappiamo che attuando degli stimoli ad alta fequenza(>50hz) sui neuroni sottoposti a cicli definiti con un numero di stimolazioni nel tempo il cambiamento delle sinapsi non è un fenomeno passeggero ma diventa duraturo, da poche ore fino a tutta la vita dell’individuo. Con la stimolazione a frequenze di scarica più basse (2 hz) ma prolungate nel tempo si portano le sinapsi in una condizione uguale in cui la capacità e l’efficienza di comunicazione fra le due parti aumenta.
Questo fenomeno è dovuto ad un meccanismo denominato Long Term Potentiation(LTP) con il suo corrispettivo opposto nella Long Term Depression(LTD).
In asse delle ordinate (verticale) è rappresentato il valore medio dell’area in percentuale della stimolazione delle fibre nervose C; asse delle ascisse(orizzontale) tempo espresso in minuti. A) stimolazione sotto alta frequenza dei neuroni sensitivi. B) stimolazione sotto bassa frequenza. C) stimolazione dei terminali nervosi tramite capsaicina (recettori TRP). D) stimolazione sotto formalina.
ANALISI DEL FENOMENO LTP
Durante una scarica breve a determinate frequenze il neurone presinaptico aumenta la sua efficienza nei confronti del neurone post sinaptico, il quale con un feedback positivo rilascia sostanze quali, ad esempio, ossido nitrico provocando un mantenimento della frequenza di scarica nel breve periodo, solitamente i canali proteici che portano alla conduttanza di ioni sono quelli precedenti senza cambi conformazionali, nuovi recettori o altre variazioni strutturali delle membrane pre o post sinaptiche. Se lo stimolo perdura nel tempo, oltre all’aumento costitutivo della formazione di vescicole nei terminali presinaptici ad opera del sistema reticolare lisco e della sintesi di neurotrasmettitori come Glutammato, serotonina, etc.. il neurone post sinaptico va incontro ad un trasformazione e modificazione recettoriale. La prima fase viene definita come early LTP mentre le seconda che comporta modifiche strutturali e costitutive viene definita come late LTP.
Early LTP
Aumento di scarica del terminale presinaptico con conseguente feedback positivo per attivazione vie chinasi dipendenti come tirosina chinasi e via della calmodulina per il Ca+. Queste producono un rilascio di molecole tramite quali sostanza P, bradichinina, ossido nitrico da parte del bottone postsinaptico.
Se lo stimolo cessa questa fase iniziale di LTP smette di esistere ed il neurone riprende la normale attività
Late LTP
Se questo stimolo continua avviene l’attivazione di canali ionici come gli AMPA, permeabili al sodio provocano l’attivazione di secondi recettori presenti sulla membrana, i NMDA. L’aumento del gradiente di cariche positive dentro la cellula determina l’espulsione di un catione di magnesio(Mg+) all’interno della struttura che impedisce lo scambio completo di ioni calcio dall’esterno verso l’interno, così viene creata l’entrata facilitata per ioni Ca+ . Altri meccanismi di attivazione dei canali NMDA sono la presenza di glutammato e glicina. Il glutammato attiva ugualmente gli AMPA ma unito alla glicina normalmente inibisce questi recettori. Oltre i canali Ampa, che permettono l’entrata di Na+, esistono anche recettori NK1( neurokinin 1) che sono permeabili al Na+ ed attivati dalla sostanza P permettono l’attivazione per gradiente interno, come gli AMPA, del recettore NMDA.
Una volta attivato il recettore NMDA che consente al Ca+ di entrare, essendo questo un potente secondo messaggero cellulare provoca diverse reazioni interne tra cui una l’attivazioni di determinate proteine Chinasi(PK) che portano alla produzione tramite attivazioni di C-Amp dei fattori di trascrizione CREB aumentando l’espressione per i geni CRE. Tutto questo porta alla sintesi di nuove molecole per la costituzione di nuovi canali AMPA, fattori trofici per le sinapsi stesse come il BDNF, stimolazioni del rilascio di neurotrasmettitori da parte dei neuroni presinaptici. Così facendo i neuroni hanno nuovi recettori di membrana portati dal soma alla periferia con lo scopo di essere più sensibili ai messaggeri del neurone presinaptico in una superficie maggiore di contatto data dalle nuove arborizzazioni terminali.
LTD
5) Questo schema può essere interrotto o modificato se i neuroni ricevono frequenze di scarica differenti, permettendo un minor passaggio di calcio in membrana tramite i NMDA oppure modificando la popolazione cellulare portando a valori differenti il potenziale di membrana per il raggiungimento della soglia. Diventando meno forti nelle loro connessioni tendono a ritornare allo stato di minor reattività tra sinapsi, questo stato è il Long Term Depression. Il fenomeno è spiegabile in quanto un afflusso costitutivo e minore di calcio tende a legarsi con molecole che hanno un affinità maggiore per esso come le fosfatasi al posto delle chinasi, le prime inibiscono l’azione delle seconde necessarie per il fenomeno di LTP. É ancora in dubbio se l’effetto é dovuto ad un diverso tempo di stimolo od una sua frequenza.
Conclusioni
In conclusione possiamo affermare come il LTP sia un fenomeno utile al creare circuiti neuronali che con minimo stimolo possano dare una resa maggiore, questo fenomeno occorre tra diverse cellule nervose. Nelle regioni ippocampali CA1, 3 é importante per la ritenzione del ricordo e la costruzione dello stesso; nelle vie nocicettive invece porta a fenomeni di sensibilizzazione dove il dolore diviene una rappresentazione mentale più facile da evocare.
Bibliografia:
Marzia Malcangio (2009), Synaptic Plasticity in Pain, ISBN978-1-4419-0226-9, do.i. 10.1007/978-1-4419-0226-9
Hebb, DO (1949) The Organization of Behavior: A Neuropsychological Theory. New York: John Wiley, d.o.i.10.1002/1097-4679(195007)6:3<307::AID-JCLP2270060338>3.0.CO;2-K
Kandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2000) Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-139011-8
Glossario
LTP= Long Term Potentiation
LTD= Long Term Depression
AMPA=α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
NDMA= N Terminal- D- methil Aspartate
BDNF=Brain-derived neurotrophic factor
NO= ossido nitrico
Glu= glutamate
Gly= glycine
PK= protein kinase
PK A/C= protein kinase A/C
TK = Tyrosine kinase
AMP= Adenosine monophosphate
C-AMP= Ciclic Adenosine monophosphate
CREB= C-AMP response element binding protein
CRE= cAMP response elements gene